新将领守边一年多，匈奴一入侵，便带兵出战。出战多数失利，损失伤亡很重，边民不能进行正常的耕种和畜牧。赵王只好再请李牧出守，李牧谢绝，坚称有病，闭门不出。赵王再三勉强，李牧才说："王必用臣，必如前，乃敢奉命。"赵王应允，于是李牧再度到了边地。
李牧一如既往，匈奴仍是数年一无所得。但匈奴终究还是认为李牧胆怯，边地军卒得到丰厚的供养而未能效力，也都想请求一战。于是李牧精选战车1300乘，精骑1.3万匹，勇士五万人，射手10万人，加紧演习战术。同时放纵边民畜牧，使民众布满原野，诱使匈奴人侵。
匈奴小股人马侵入时，赵军假装败走，并抛下数千民众给敌人。匈奴单于贪得民众财物，便率大军入侵，李牧常设奇阵，用两侧包抄，痛击敌人，大破匈奴10余万骑。接连又灭掉(衤詹)褴，攻破东胡，降服林胡，单于落荒而逃，以后10多年不敢接近赵国边城。
由于李牧确保了赵国边境的安全，使赵国君臣能无后顾之忧地对付强秦的兼并战争，实际上，蔺相如、廉颇、赵奢等人在政治军事斗争上的每一个胜利，都有李牧的协作支持在内。
李牧到朝中任职，约在孝成王二十年(前246年)以后。这一年，他曾因国事需要调回朝中，以相国身份出使秦国，定立盟约，使秦国归还了赵国之质子。两年后，悼襄王继位。当时，赵奢、蔺相如已死，廉颇与乐乘均出走他国，李牧成为朝中重臣。悼襄王二年(前243年)他带兵攻取了燕的武遂(今河北徐水县西)、方城(今河北固安县南)。此时，泰国迅速地兼并了魏国的大片土地，迫使魏国屈服之后，把主要兵力对向赵国。赵王迁二年(前234年)，秦大将桓(齿奇)攻取赵的平阳(今河北临漳县西)、武城(今山东武城县西)，杀赵将扈辄，斩首10万。三年(前233年)，又带重兵攻打赵国。赵派李牧为大将军，大破秦军于宜安(今河北高城县西南)，桓(齿奇)兵败潜逃。秦王暴怒，以金千斤，邑万家购求桓(齿奇)(又称樊于期)之首。可见此次大胜对秦打击沉重，而赵得到喘息之机。因功大，李牧被封为武安君。
赵王迁四年(前233年)，秦再度出兵攻赵之番吾(今河北平山县)，李牧出击，秦军败逃，但赵的军力损失也很大。当时韩、魏已听命于秦，尾随秦军攻赵，李牧为此又向南进军，抵御韩、魏的进攻。
赵正迁七年(前229年)，秦国大将王翦大举攻赵国，率上党兵卒直下井陉(今河北井陉县)，杨瑞和率河间兵卒进围赵都邯郸。赵国派李牧、司马尚倾全军抵御，一直相持到第二年。赵国由于连年战争，再加北部代地地震，大面积饥荒，国力已相当衰弱，而更大的忧患还在朝中，昏聩的赵王迁，对那个诬陷过廉颇的秦国间谍郭开宠信不疑。秦国在战场上不能速胜，便又行反间故计，重金贿赂郭开，使其诬告李牧、司马尚谋反。赵王迁不作分析，马上派赵蓖及齐将颜聚取代李牧。李牧为社稷军民计，拒交兵权，继续奋勇抵抗。赵王、郭开便暗中窥探，乘其不备之时，加以捕获残杀，并罢黜废免了司马尚。三个月后，王翦大破赵军，杀死赵蓖，俘虏了赵王迁及颜聚，攻取邯郸，灭掉了赵国。
李牧是战国末年东方六国最优秀的将领。他的无辜被害，使后人无不扼腕叹恨。胡三省注《通鉴》时曾将李牧的被害与赵国的灭亡联系在一起："赵之所恃者李牧，而卒杀之，以速其亡。"司马迁在《史记?赵世家赞》中说赵王迁"其母倡也"，"素无行，信谗，故诛其良将李牧，用郭开"。批判赵王迁而迁怒其母，未必妥当，但他的义愤填膺，与读者的心是相通的。